Неодамна, Британскиот журнал за клиничка фармакологија го објави првото клиничко упатство развиено од Британскиот центар за извонредност за регулаторна наука и иновации во фармакогеномијата (CERSI PGx), насловено како „Тестирање на генотипот CYP2C19 за клопидогрел: Упатство развиено од Британскиот центар за извонредност за регулаторна наука и иновации во фармакогеномијата (CERSI PGx)“. Овој пресвртнички документ се фокусира на клиничката вредност на генотипизацијата на CYP2C19 во водењето на терапијата со клопидогрел.
За CERSI PGx
CERSI PGx е еден од седумте регулаторни центри за наука и иновации поддржани од владата на Велика Британија, отворени во јануари 2025 година. Предводен од Универзитетот во Ливерпул, проектот е заеднички финансиран од Innovate UK, Советот за медицински истражувања (MRC), Агенцијата за регулирање на лекови и здравствени производи (MHRA) и Канцеларијата за биолошки науки (OLS). Центарот има за цел да ја забрза безбедната и ефикасна интеграција на фармакогеномиката (PGx) во Националната здравствена служба (NHS) преку решавање на клучните пречки во имплементацијата. Ова упатство го означува првото клиничко упатство издадено откако е основан CERSI PGx.
Зошто CYP2C19 е важен за клопидогрел
CYP2C19 е клучен член на семејството ензими цитохром P450, одговорен за метаболичка активација или инактивација на многу лекови. Генетските полиморфизми во CYP2C19 доведуваат до значајни меѓуиндивидуални разлики во метаболизмот на лековите, што влијае на ефикасноста и безбедноста.
Клопидогрел е широко користен антитромбоцитен агенс за спречување на тромботични настани кај коронарна артериска болест, исхемичен мозочен удар, периферна артериска болест и атријална фибрилација. Како пролек, клопидогрелот бара метаболичка активација од страна на CYP2C19. Упатството ги класифицира поединците на ултрабрзи, брзи, нормални, средни и слаби метаболизатори врз основа на генотипот CYP2C19. Носителите на алели со губење на функцијата (на пр., CYP2C192 и *3*) – средни и слаби метаболизатори – не можат ефикасно да го активираат клопидогрел, што доведува до недоволна инхибиција на тромбоцитите и зголемен ризик од рекурентна тромбоза.
Фреквенцијата на алелот CYP2C192 е приближно 15% кај Европејците, 30% кај Јужноазијците и дури 60% кај домородните океански популации.
Клучна препорака: Универзално тестирање на CYP2C19 за клопидогрел
Во упатството се наведува дека, без оглед на индикацијата, сите пациенти за кои се разгледува можноста за клопидогрел треба да се подложат наCYP2C19генотипизација.Врз основа на резултатите, антитромбоцитната терапија треба да се оптимизира:
-Слаби метаболизаторитреба да избегнуваат клопидогрел и по можност да користат алтернативни лекови кои не зависат од метаболизмот на CYP2C19, како што се тикагрелор или прасугрел.
-Средни метаболизаториисто така треба да се земат предвид алтернативни агенси или прилагодени режими, наместо едноставно зголемување на дозата на клопидогрел.
Во Велика Британија, клопидогрел е одобрен за секундарна превенција на атеротромботски настани, за умерен до висок ризик од транзиторен исхемичен напад (ТИА) или благ исхемичен мозочен удар, како и за спречување на атеротромботски и тромбоемболиски настани при атријална фибрилација.
Надвор од клопидогрел: Други лекови каде што генотипизацијата на CYP2C19 е критична
Вредноста на генотипизацијата на CYP2C19 се протега многу подалеку од клопидогрел. Како главен ензим што го метаболизира лекот, CYP2C19 игра и клучна улога во метаболизмот на вориконазол, неколку антидепресиви и инхибитори на протонска пумпа (PPIs). Повеќе меѓународни и национални упатства препорачуваат индивидуализација водена од генотип за овие лекови.
1. Антидепресиви (SSRI)
Селективните инхибитори на повторно преземање на серотонин (SSRIs) – како што се сертралин, циталопрам и есциталопрам – се лекови од прва линија за депресија и првенствено се метаболизираат преку CYP2C19. Активноста на ензимот CYP2C19 директно ја одредува плазматската концентрација на овие лекови. Слабите метаболизатори имаат намалување на клиренсот на лекот за 30%–60%, што ги предиспонира кон несакани ефекти како што се продолжување на QT интервалот и седација. Ултрабрзите метаболизатори често имаат субтерапевтски плазматски концентрации, што доведува до одложен одговор на третманот и зголемен ризик од прекин на лекот.
Во упатството на Конзорциумот за имплементација на клиничка фармакогенетика (CPIC) од 2023 година се наведува дека слабите метаболизатори кои земаат циталопрам или есциталопрам имаат зголемен ризик од продолжување на QT интервалот и се препорачува намалување на дозата за 50%. Во упатството на Холандската работна група за фармакогенетика (DPWG) од 2021 година се советува слабите метаболизатори да примаат максимална доза на есциталопрам намалена за 50%, а ултрабрзите метаболизатори треба целосно да го избегнуваат есциталопрам. За сертралин, DPWG препорачува дневна доза што не надминува 75 mg кај слаби метаболизатори.
Важно е да се напомене дека неодамна објавениот кинески експертски консензус за фармакогеномско тестирање во психијатријата (2025) – развиен од Групата за соработка за прецизна медицина на Кинеското друштво за психијатрија – експлицитно вклучува препораки за генотипизирање на CYP2C19. Во консензусот се наведува дека препораките за прилагодување на дозата од меѓународни упатства како што се CPIC и DPWG за ензими што го метаболизираат лекот (вклучувајќи го и CYP2C19) може да се користат за кинеското население. Затоа, генотипизирањето на CYP2C19 пред започнување на терапијата со SSRI (на пр., есциталопрам) овозможува оптимизација на дозата или префрлање на алтернативни лекови што не се метаболизираат од CYP2C19, со што се постигнува прецизен третман, се подобруваат стапките на одговор и се намалуваат несаканите ефекти.
2. Инхибитори на протонска пумпа (PPIs)
Инхибиторите на протонска пумпа – вклучувајќи ги омепразолот, лансопразолот и пантопразолот – се широко користени за нарушувања поврзани со киселината, како што се гастроезофагеалната рефлуксна болест и пептичните улкуси. Нивниот метаболизам е исто така многу зависен од CYP2C19. Пациентите со различни генотипови на CYP2C19 покажуваат значителна варијабилност во одговорот на PPI. Носителите на алели со губење на функцијата (*2, *3) имаат значително зголемена изложеност на лекови, што може да ја зголеми супресијата на киселината, но исто така го зголемува ризикот од несакани ефекти. Спротивно на тоа, нормалните метаболизатори имаат релативно пониски плазматски концентрации и може да доживеат послаба супресија на киселината, иако варијацијата меѓу поединците останува значителна.
Упатството на CPIC за 2020 година за инхибитори на протонска пумпа (IPP) советува ултрабрзите метаболизатори кои земаат омепразол или слични лекови да го метаболизираат лекот премногу брзо, што резултира со недоволни плазматски концентрации и слаба супресија на киселината. Кај овие пациенти, дозата треба да се зголеми и терапевтскиот одговор да се следи. Кај слабите метаболизатори, клиренсот на лекот е бавен, а плазматските концентрации може да бидат зголемени; иако ефикасноста може да биде подобра, потенцијалот за токсичност на лекот е зголемен. Намалувањето на дозата и следењето на одговорот се разумни размислувања. Затоа, за пациентите кои започнуваат терапија со PPI или за оние кои имаат слаб одговор или несакани ефекти, се препорачува генотипизација на CYP2C19 за да се насочи индивидуализираното дозирање, да се оптимизира ефикасноста и да се минимизираат несаканите ефекти.
3. Вориконазол
Вориконазолот е антифунгален агенс со широк спектар кој се користи за лекување на сериозни габични инфекции како што е инвазивната аспергилоза. Има тесен терапевтски прозорец: претерано високите плазматски концентрации го зголемуваат ризикот од хепатотоксичност и визуелни нарушувања, додека ниските концентрации резултираат со неуспех на третманот. Метаболизмот на вориконазолот е првенствено посредуван од CYP2C19, а генетските полиморфизми имаат длабоко влијание врз неговата плазматска концентрација.
CPIC објави посебно упатство за CYP2C19 и вориконазол во 2016 година. Во него се наведува дека ултрабрзите метаболизатори имаат намалени минимални концентрации на вориконазол и честопати не успеваат да ги достигнат целните терапевтски нивоа. Слабите метаболизатори имаат покачени минимални концентрации и значително зголемен ризик од несакани реакции. Упатството на CPIC дава специфични препораки за дозирање врз основа на генотипот. На пример, возрасните ултрабрзи метаболизатори треба да примаат алтернативни агенси од прва линија кои не зависат од метаболизмот на CYP2C19, како што се исавуконазол, липозомален амфотерицин Б или посаконазол. Затоа, генотипизацијата на CYP2C19 пред терапијата со вориконазол овозможува индивидуализирано дозирање и ја намалува инциденцата на несакани ефекти поврзани со лекот.
Клиничко значење: Правење на лековите посигурни
Новообјавеното упатство повторно го става генотипизирањето на CYP2C19 на чело на прецизната медицина. Сепак, важно е да се препознае дека клиничките примени на генотипизирањето на CYP2C19 одат многу подалеку од клопидогрел - од вориконазол (антифунгален) и SSRI (антидепресиви) до инхибитори на протонска пумпа за супресија на киселината. Генотипот на CYP2C19 делува како „компас“ за терапија со лекови.
Како што прецизната медицина добива пошироко прифаќање, сè поголем број авторитативни упатства го вклучуваат генотипизирањето на CYP2C19 во рутинските работни процеси на лекување. За пациентите, познавањето на сопствениот генотип на CYP2C19 им помага да го разберат својот индивидуален профил на одговор на лекот и им овозможува заедничко донесување одлуки со нивниот лекар за да развијат посоодветен план за лекување. За клиницистите, интегрирањето на резултатите од објективните генетски тестови во одлуките за препишување е моќно средство за подобрување на квалитетот на лекувањето и обезбедување на безбедноста на пациентите.
Макро и микро-тест„sРаствор за генотипизација на CYP2C19
Macro & Micro Test нуди комплет за генотипизација на CYP2C19 базиран на подобрен систем за рефракторни мутации на амплификација (ARMS) во комбинација со Taqman сонди со следниве карактеристики:
-Сеопфатна покриеност на алели– детектираCYP2C192, *3 и *17без да недостасуваат клучни варијанти.
-Робусна контрола на квалитетот– вклучува негативни/позитивни контроли, внатрешна контрола и UDG ензим за контрола на квалитетот на четири нивоа за да се обезбедат точни резултати.
-Автоматизирана екстракција– компатибилен со целосно автоматизираниот екстрактор на нуклеински киселини на Macro & Micro-Test, со што се подобрува ефикасноста на работниот процес.
-Широка компатибилност– работи со мејнстрим PCR инструменти во реално време на пазарот, вклучувајќи го и ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Автоматизирана интерпретација на резултати– наменскиот софтвер за анализа (на ABI 7500, SLAN 96P, итн.) овозможува автоматско толкување на резултатите, зголемувајќи ја ефикасноста.
-POCT подготвена автоматизација– HWTS AIO800 целосно автоматизираниот анализатор за засилување на нуклеински киселини овозможува работа „внес на примерок, излез на резултат“.
Со континуираниот напредок на фармакогеномијата, се очекува генотипизацијата на CYP2C19 да им користи на сè поголем број пациенти, поместувајќи ја прецизната медицина од концепт во рутинска клиничка пракса. Новообјавеното упатство CERSI PGx ја зајакнува критичната улога на тестирањето на CYP2C19 не само за клопидогрел, туку и за растечкиот список на лекови, вклучувајќи антидепресиви, инхибитори на протонска пумпа и вориконазол. За да се олесни широкото усвојување на препишување водено од генотип, неопходни се сигурни и лесни за користење решенија за тестирање. Портфолиото на фармакогеномско тестирање на Macro & Micro-Test, кое се одликува со сеопфатна покриеност на алели, робусна контрола на квалитетот и платформи подготвени за автоматизација, има за цел да ги поддржи давателите на здравствени услуги во имплементацијата на прецизната медицина и на крајот да го заштити здравјето на пациентите.
Поврзани производи:
Референци:
1. Лима ЈЈ, Томас ЦД, Барбарино Ј, и др. Упатство на Конзорциумот за имплементација на клиничка фармакогенетика (CPIC) за дозирање на CYP2C19 и инхибитори на протонска пумпа. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Ли ЦР, Лузум ЈА, Сангкул К, и др. Упатство на конзорциумот за имплементација на клиничка фармакогенетика за генотип на CYP2C19 и терапија со клопидогрел: Ажурирање за 2022 година. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Национален институт за здравствена и здравствена извонредност (NICE). Тестирање на генотипот CYP2C19 за насочување на употребата на клопидогрел по исхемичен мозочен удар или транзиторен исхемичен напад. Дијагностички упатства DG59. Објавено: 31 јули 2024 година.
4. Група за соработка за истражување на прецизна медицина на Кинеското друштво за психијатрија. Експертски консензус за фармакогеномско тестирање во психијатријата (2025) [Џонгхуа Џинг Шен Ке За Жи].Кинески журнал за психијатрија. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Дело Русо Ц, Фрејтер И, Курувила Р, и др. Тестирање на генотипот CYP2C19 за клопидогрел: Упатство развиено од Центарот за извонредност на Велика Британија за регулаторна наука и иновации во фармакогеномиката (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Моријама Б, Овусу Обенг А, Барбарино Ј, и др. Упатства на Конзорциумот за имплементација на клиничка фармакогенетика (CPIC) за терапија со CYP2C19 и вориконазол. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7.Боусман ЦА, Стивенсон ЏМ, Ремзи ЛБ, и др. Упатство на Конзорциумот за имплементација на клиничка фармакогенетика (CPIC) за генотипови на CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 и HTR2A и антидепресиви инхибитори на повторното преземање на серотонин. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B, et al. Упатство на Холандската работна група за фармакогенетика (DPWG) за интеракцијата ген-лек помеѓу CYP2C19 и CYP2D6 и SSRIs. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Време на објавување: 22 април 2026 година